Esta publicación esta basada en un articulo científico publicado en la Librería Nacional de Medicina de E.U., y puede encontrarse completo en ingles en el siguiente enlace:

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039114/?tool=pubmed

A continuacion se presenta un resumen de esta publicacion traducido al español y tratando de utilizar lenguaje mas sencillo para su mejor comprension.

Orientación de las respuestas desadaptativas de glutatión (GSH) en la enfermedad pulmonar
Autores: Neal S. Gould 1, 3 y Brian J Día 1, 2, 3, 4
1 Departamento de Medicina, National Jewish Health en Denver, CO
2 Departamento de Medicina de la Universidad de Colorado en Denver, Denver, CO, EE.UU.
3 Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Colorado en Denver, Denver, CO, EE.UU.
4 Departamento de Inmunología de la Universidad de Colorado en Denver, Denver, CO, EE.UU.

Resumen.

El pulmón es único al estar expuesto directamente al medio ambiente atmosférico que contiene xenobióticos, patógenos y otros agentes que son continuamente inhalados todos los dias. Además, el pulmón está expuesto a mayores niveles de oxígeno del ambiente le que puede promover la formación de un complejo número de especies reactivas de oxígeno (radicales libres) y nitrógeno. Debido a este constante bombardeo de potenciales agentes dañinos, el pulmón se ha desarrollado un alto grado de plasticidad para el tratamiento de las condiciones siempre cambiantes. En el presente articulo, nos centraremos en el glutatión (GSH) como un antioxidante clave en las vías respiratorias del pulmón y discutimos mecanismos mediante los cuales el pulmón utiliza el GSH para adaptarse a un entorno que cambia rápidamente.

Se examina la evidencia de cómo una respuesta de adaptación deficiente e inadecuada de glutation puede conducir a la lesión pulmonar, la inflamación y la enfermedad. Por último, se examinan algunos de los recientes intentos de alterar los niveles de GSH de pulmón con terapias en una serie de enfermedades de los pulmones humanos y se discuten algunas de las limitaciones de estos enfoques.

El papel de GSH en la protección del pulmón

El sistema antioxidante puede ser uno de los mecanismos del pulmón para ajustar con precisión la magnitud de la respuesta inflamatoria a los desencadenantes ambientales y eventualmente solucionar las respuestas inflamatorias.

Muchas respuestas inflamatorias se asocian con aumento de liberación de las especies reactivas de oxígeno (radicales libres) y nitrógeno, y qué mejor manera de detectar y controlar estos mediadores de la regulación a la alza y la liberación de los antioxidantes. El GSH es un antioxidante bien estudiado que tiene importantes funciones en el mantenimiento de un entorno saludable en el pulmón a pesar de su constante exposición a altos niveles de oxígeno en el medio ambiente.

A pesar de GSH es clásicamente relacionados con la prevención del estrés oxidativo, hay evidencia creciente de que también pueden estar implicados en la modulación de la liberación de citoquinas proinflamatorias. Los datos existentes sugieren que el GSH juega un papel en las respuestas inflamatorias de pulmón. Vale la pena señalar que los niveles intracelulares y extracelulares en algunos casos de GSH a menudo son anormales en muchas enfermedades pulmonares crónicas.

Una relación causal entre el estado de los pulmones GSH y la liberación de citoquinas se pone de manifiesto en muchas enfermedades comunes de pulmón asociadas con la inflamación crónica. Una enfermedad pulmonar comunmente asociada con la inflamación crónica es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Enfermedades pulmonares asociadas con la deficiencia de GSH

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La EPOC es una enfermedad caracterizada por la limitación en el flujo de aire en los pulmones que no es completamente reversible con broncodilatadores. Tanto la bronquitis crónica y el enfisema son formas de la EPOC. La principal causa de EPOC es el tabaquismo crónico, puede ser que casi el 90% de los casos de EPOC es atribuible al tabaquismo. Sin embargo, sólo el 20% de los fumadores de cigarrillos desarrollan la EPOC. El humo del cigarrillo provoca un incremento en GSH, sin embargo, conforme la EPOC se desarrolla y progresa el GSH tiende a disminuir por debajo de los niveles normales. Esta disminución del GSH hace que las personas con inflamación de EPOC moderada se incremente a grave. Una posibilidad interesante es que los fumadores de cigarrillos que van a desarrollar enfermedades pulmonares son aquellos que no pueden desarrollar una respuesta antioxidante adecuada o tener respuestas antioxidantes marginales que se encuentran por debajo de un umbral durante el envejecimiento.

Envejecimiento

Aunque el envejecimiento no es considerado como una enfermedad, el proceso normal de envejecimiento tiene un impacto negativo en el pulmón. El envejecimiento se asocia con una pérdida gradual de la función pulmonar. Conforme las personas envejecen, se vuelven más susceptibles a una serie de enfermedades pulmonares, y se ha demostrado que en algunos individuos enfisema pueden surgir en el pulmón. En los modelos de envejecimiento hay una disminución del 50% en los niveles de GSH en el hígado, plasma y tejidos pulmonares de roedores envejecidos, así como una disminución del 50% GSH. Esta disminución se debe a una disminución de la capacidad de síntesis. Este descenso global en la capacidad antioxidante lleva a un aumento de citoquinas proinflamatorias, el aumento de la susceptibilidad a los oxidantes, y un mayor riesgo de desarrollar una serie de enfermedades pulmonares.

La Fibrosis Quística (FQ)

La FQ es una enfermedad causada por mutaciones en el transmembrana reguladora de de la conductancia (CFTR). Las personas con esta enfermedad tienen poca o ninguna expresión de CFTR funcional. CFTR fue originalmente identificado como un canal de conductancia de cloruro, que también está implicado en el mantenimiento de GSH. En CFTR en ratones los niveles de GSH son aproximadamente el 50% de lo normal, y la capacidad de aumentar el GSH también comprometida. La pérdida de CFTR tiene un efecto estimulante en los canales de sodio epiteliales (ENAC) en las vías respiratorias que conducen a la reabsorción de sodio con mayor eficacia haciendo que las secreciones espesas de moco sean un ambiente ideal para la colonización bacteriana. El sello distintivo de la enfermedad pulmonar de la FQ es una colonización bacteriana persistente del pulmón.

El GSH baja en el pulmón debido a la FQ, lo que prepara el escenario para las respuestas inflamatorias crónicas que contribuyen a la característica de la fisiopatología de esta enfermedad pulmonar. Es interesante observar que los ratones normales responden a las infecciones bacterianas mediante la elevación de sus niveles de GSH y esta capacidad se ve muy afectada en ratones con FQ

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La FPI es una enfermedad caracterizada por el exceso de remodelación, depósito de colágeno y fibrosis en el parénquima del pulmón. La causa exacta de la FPI no se entiende bien, pero se cree que es una combinación de estímulos endógenos y exógenos que pueden afectar negativamente a los alvéolos. A su vez puede haber también un proceso de reparación anormal que conduce a la cicatrización excesiva dentro del pulmón. Mientras que la inflamación suele ser baja en los individuos con FPI, se ha visto un excesivo estrés oxidativo. En los pacientes con FPI hay un cambio en el estado redox de GSH con un mayor grado de GSSG (glutation oxidado) en las vías respiratorias y menores niveles basales de GSH.

Los datos recientes sugieren que los factores de crecimiento como el TGF-β también pueden modular la biosíntesis de GSH en el pulmón. El TGF-β es secretado como una forma inactiva que puede ser activada por proteasas y especies de oxígeno reactivo. La desregulación del TGF-β ha sido fuertemente implicado en los procesos fibróticos asociados con la FPI. Un número de estudios han sugerido que los niveles excesivos de TGF-β crear un desequilibrio por la reducción de los niveles intracelulares y extracelulares de GSH en el pulmón. TGF-β puede disminuir el GSH intracelular en los fibroblastos que se asocia con aumentos en la producción de colágeno, un sello distintivo de la fibrosis pulmonar. Este efecto podría ser mitigado por la restauración de GSH intracelular. La FPI es una enfermedad pulmonar que tiene una fuerte asociación con una respuesta anormal de GSH en el proceso de la enfermedad.

Conclusiones

En resumen, la capacidad de mantener niveles apropiados de antioxidantes, principalmente GSH, es una capacidad crítica que es deficiente o defectuoso en muchas enfermedades pulmonares. Hay una desregulación de GSH en una serie de enfermedades que pueden tener profundos efectos en la capacidad de reunir GSH cuando el pulmón está estresado.