Quizas uno de los aspectos mas retadores de la investigacion clinica de los radicales libres y antioxidantes ha sido el relacionar el estres oxidativo al origen de la enfermedad. Asi, la baja de glutation y el daño de radicales libres que tiene como consecuencia hasido relacionado con muchas condiciones neurodegenerativas del cerebro. 

El cerebro es particularmente suceptible a un ataque de los radicales libres, esta altamente oxigenizado, lo que lo hace mas vulnerable a la produccion de radicales de oxigeno, y tiene una enorme proporcion de grasas no saturadas haciendolo mas suceptible a la peroxidacion. Adicionalmente, aquellas regiones del cerebro que son ricas en catecolaminas son excepcionalmente vulnerables a la generacion de radicales libres.

La adrenalina catecolamina, noradrenalina y dopamina pueden espontaneamente romperse (autooxidarse) en radicales libres, o ser metaboliadas en radicales por enzimas endogenas conocidas como Monoamina oxidasas.

Una region de estas es la sustancia negra (SN), donde la conexion ha sido establecida entre una baja en antioxidantes (incluyendo el glutation) y la degeneracion del tejido.

La enfermedad de Parkinson (EP) esta basada primariamente en la SN. Es hasta la fecha el ejemplo mas claro de como el estres oxidativo produce la degeneracion neural. La peroxidacion de lipidos ha mostrado ser mucho mas ata en esta condicion, a pesar de que la causa principal no ha sido establecida, los estudios muestran que los niveles de glutation bajan dramaticamente en la EP.

Estudios sugieren que una caida en el glutation tiene particular importancia en la EP, dado que dicha caida generalmente antecede a un surgimiento de los sintomas clinicos.

Varios antioxidantes han sido medidos a la baja en tejido de EP. Indicadores como la desaparicion de la melanina de la SN, el incremento del hierro y hierro ferrico total, el decremento marcado de glutation en la SN, la baja en actividad de enzimas antioxidantes, y el incremento sustancial de la peroxidacion de lipidos, indican el papel relevante que tiene el estres oxidativo en la iniciacion y progresion de la EP.

En un estudio utilizando altas dosis de antioxidantes de vitamina E y vitamina C se pudo alentar la progresion de la EP. Mas estudios se requieren que involucren a precursores de glutation, adminitrados preferiblemente en combinacion con otros antioxidantes.

La discinesia tardia (DT), un desorden del movimiento centrado en el ganglio basal, ha sido ligado al uso prolongado de medicamentos neurolepticos. El ganglio basal es excepcionalmente vulnerable a una sobrecarga de radicales libres debido a que es muy rico en dopamina asi como en otras catecolaminas. Al bloquear los receptores de dopamina, los neurolepticos pueden causar una concentracion alta de dopamina en el ganglio basal que incrementa la produccion de radicales libres. El exceso de glutamato tambien puede contribuir a la sobrecarga de radicales libres en DT.

Otros estudios encontraron niveles de peroxido lipido elevados en el fluido cerebro-espinal en pacientes tomando neurolepticos a largo plazo y exhibiendo sintomas de TD. Tuvieron exito en disminuir la severidad de TD utilizando altas dosis de vitamina E, y se esperan mas estudios en combinacion con otros antioxidantes.

La esquizofrenia puede tener un compenente de sobrecarga de radicales libres. Los peroxidos lipidos han sido encontrados elevados en la sangre, asi como un incremento en el gas pentano, un marcador de la peroxidacion de lipidos, en la respiracion de los esquizofrenicos comparado con voluntarios normales y con pacientes teniendo otros problemas psiquiatricos.

La enzima superoxido dimutasa (SOD), que metaboliza los radicales superoxido, fue encontrado elevado, posiblemente en respuesta a la sobre carga de radicales libres. Estudios de el tratamiento de la esquizofrenia con antioxidantes han sido pocos, dos recientes estudios que examinaron solo vitamina C llegaron a resultados conflictivos.

Debido a que el glutation peroxidasa fue encontrado reducido, futuros estudios con antioxidantes en esquizofrenia deberan incluir selenio y nutrientes precursores de glutation.

El Sindrome de Down (DS), enfermedad de deficiencia mental lasica resultado de una trisomia del cromosoma 21, es conocido que tiene como caracteristica un estres oxidativo sistemico. A pesar de que el SD no se manifiesta hasta despues del nacimiento, las defensas antioxidantes del la madre pueden proteger al feto hasta el parto. Se ha reportado que se puede conservar las funciones mentales en niños con SD con una adecuada nutricion antioxidante.

La enfermedad de Alzheimer (EA), pensada como multifactorial, involucra a los radicales libres directa e indirectamente. Un incremento en los peroxidos lipidos han sido reportados en la corteza temporal y cerebral de pcientes con EA comparados con controles sanos.

Estudios reportan que el hierro aumento y el glutation bajo en areas corticales, encontrando una generacion significativamente alta de peroxidos lipidos.

Los fibroblastos cultivados de pacientes con EA exhiben un incremento en la suceptibilidad al daño por radicales libres por encima de los controles sanos. La base de esta vulnerabilidad puede estar en la mitocondria. El metabolismo del glutation tambien parece ser anormal en EA, investigadores encontraron que el glutation es bajo en el hipocampo, el centro de la memoria a corto plazo.

La evidencia a la fecha sugiere al estres oxidativo como causa en Parkinson, Alzheimer, ET, Esquizofrenia y Sindrome de Down. Estudios apuntan al estres oxidativo como causa importante de la degeneracion neuronal, y estudios futuros indican que precursores de glutation, administrados con antioxidantes, son importantes en el tratamiento de estos problemas de salud.